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                天麻藥代動力學

                發布時間:2010-10-8 13:57:18  瀏覽數:1994

                1. 3H-天麻素在大鼠體內的吸收、分布、代謝和排泄: 
                  合成天麻素由昆明制藥廠提供,天麻甙元(對羥基苯甲醇)按文獻方法合成。3H-天麻素標記位置在甙元的芐基上,比放射性為4.57ci/mM,放化純度>95%。實驗按1mci/kg給藥,并加以未標記的天麻素,劑量為50mg/kg。大白鼠選用Sprague-Dawley系,體重152±12g。膽汁排泄實驗用216±11g。整體動物放射自顯影用20±1g小鼠,口服給藥前,禁食12小時。自由飲水。大鼠21只,分7組,灌胃后于0、10、30分鐘和1、2、4、8小時分別處死,在給藥后1小時內,放射性自胃腸道消失速率常數為3.25小時-1,l小時胃腸道殘存放射性僅4%。1小時后消失速率常數為0.17h-1。大鼠靜脈注射后血中放射性上l快,5分鐘時血中放射性為92.32X105dpm/ml,2小時僅為11.23X10(5)dpm/ml.灌胃給藥后血中放射性下降很快,5分鐘時血中放射性為1.293X10(5)dpm/ml,1小時已達5.370X10(5)dpm/ml。組織分布:大鼠尾靜脈注射后15分鐘與2小時分別測定,腎中放射性遠高于其它臟器。其次是肺、子宮、肝和血。腦中放射性較低,但變化與其它臟器不同,2小時放射性比15分鐘時高。灌胃放射性分布與靜脈注射相似。心脾放射性在4小時內變化不大;肝、肺、子宮的放射性變化與全血一致。腦中放射性在2小時最高。脂肪中放射性很低。小鼠靜脈注射3H-天麻素后的整體自顯影在體內分布與大鼠相似。靜脈注射15分鐘時,腎和膀胱放射性最強,胃腸較弱。排泄:放射性主要從尿排出,且大部分在前2小時排泄。糞排泄很少,24小時僅排出劑量的0·63%。大鼠膽汁中排出的放射性亦很少,給藥后24小時僅排出劑量的3.06%。血漿蛋白結合率:用平衡透折法測定天麻素及甙元的血漿蛋白結合率。平衡時間55-60小時,溫度為4℃。天麻素波度為0.01%。測得血漿蛋白結合率為4.3±0.36%(n=3)。取平衡后透折液1ml用乙醚5ml提取,測定放射性。提取率僅0.3%。本法證明在此實驗條件下,無甙元生成。天麻素溶液(含3H-天麻素)在酸性條件下置95℃水浴回流6小時。冷卻后用乙醚提取。回收溶劑后配成甙元水溶液。甙元的血漿蛋白結合率為69.3±5.2%(n=4)。可見天麻在血中主要是游離態的,而甙元大多以結合形式存在。甙元的消除可能是體內總放射性消除速度的決定因素。3H-天麻素在大鼠體內具有吸收快、分布廣、代謝旺盛和消除較快等特點。天麻素的中樞抑制作用可能通過其水解為甙元后進入腦組織所致。 
                  2.不同時間給藥3H-天麻素在大鼠體內的動力學過程: 
                  實驗采用Wistar系雄性大鼠,體重145±SD24g,3H-天麻素比放射性169GBq/mmol,放化純度>95%,實驗用放射性劑量為1.85MBg/kg,并加入合成天麻素至100mg/kg。大鼠29只分4組,分別在08:00,14:00,20:00,02:00,灌胃3H-天麻素5,10,30分鐘及1,1.5,2,3,4,8,12,24小時分別由尾端取血,測定放射性。結果各組吸收速度常數Ka,達峰時間Tp、血放射性一時間曲線下面積AUC間有顯著差異。其中20:00與08:00給藥的Ka,08:00與14:00,20:00,02:00給藥的Tp及02:00與08:00,14:00給藥的AUC之間有顯著差異。大鼠于不同時間給藥后,體內過程呈現晝夜變化,晚上給藥吸收快,作用明顯,上午效果較差,但大鼠一般晚上較活躍,是否有助于藥物吸收。AUC反映藥物的利用度,肝藥酶的代謝作用與晝夜節律有關,大鼠肝藥酶在02:00活性最強,3H天麻素在02:00給藥后AUC顯著低于08:00及14:00兩組,峰濃度也較小,可能與肝藥酶的代謝活性有關。 
                  3.劑量對3H-天麻素體內過程的影響: 
                  采用18-22g雌性小鼠,3H-天麻素比放射性4.57ci/mM,放化純度>95%,實驗劑量為50mg/kg(750uci/kg)、100mg/kg(1500uci/kg和200mg/kg(3000uci/kg)).小鼠12只,分3組,按上述劑量由尾靜脈注射給藥。給藥后立即取血。結果,小鼠靜脈注射3H-天麻素后,血中放射性變化符合二室開放模型。放射性在體內分布(a相)很快,但劑量與a值變化不一致。放射性消除(B相)隨劑量增大而加快。劑量從50mg/kg增至200mg/kg時,消除半衰期t1/2B從5.7小時降至3.3小時,消除速度降低了42%,中室消除速度常數K10變化與B相同。表明劑量大時,排泄加快,天麻素在體內不易積蓄,在實驗劑量范圍內,3H-天麻素的藥物動力學行為呈非線性關系。 
                  4.天麻素在生物樣品中的藥代動力學: 
                  天麻素(Gas)及其甙元(HBA)由昆明制藥廠等提供,mP分別為154-6℃和112-5℃,Gas純度為98.66%。動物采用雄性大鼠,體重177±SD9g;兔,雌雄兼用,體重2.63±0.28kg;大(雄性),體重17.7±2.4kg。用HPI(方法分離及測定生物樣品中Gas及其代謝產物HBA。大鼠57只分2組,分別尾靜脈注射Gasl00及200mg/kg,不同時間斷頭取血。兔10只分2組,分別于耳緣靜脈注射Gasl00和200mg/kg,不同時間后由股動脈取血。犬3只,下肢靜脈注射Gas50mg/kg后不同時間由對側靜脈取血。實驗表明,3種動物靜脈注射Gas后的藥一時曲線均屬二室開放模型,t1/2a和t1/2B分別小于或等于5和77分鐘,說明藥物自中央室向周邊室的分布相當迅速,消除也頗快,在組織中分布不廣,提示臨床用藥時應反復給藥,并適當縮短給藥間隔。兔十二指腸給藥和大鼠灌胃Gas的生物利用度分別為2.9%和79.4%。Gas在兔體內可少量轉化為HBA。Gas在這3種動物體內的藥物動力學存在著明顯的種屬特異性。

                 

                 

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